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微觀視角下，很多化合物可以看作由許多小積木拼接而成。芳香胺相當于其中的“基礎積木”，其關鍵部件氨基能用于拼接具備各種功能的部件，即官能團，在染料、藥物合成等領域有廣泛應用，但在拼接過程中，需要將芳香胺原有的氨基去除。

“新策略能在溫和條件下，僅需一道工序，就對芳香胺類化合物高效、安全轉化，為抗病毒、抗癌藥等藥物合成開辟了更經濟、環保的技術路徑。”11月12日，中國科學院大學杭州高等研究院張夏衡研究員接受科技日報記者采訪時，解讀了團隊與合作者近日在《自然》上發表的研究成果。

繞開高風險的“重氮化”路線

盡管芳香胺在分子構建中扮演著重要的“基礎積木”角色，然而，將其轉化成“功能積木”的研究進展卻相對滯后。

在過去的一個多世紀里，工業領域長期沿用一種發明自140年前的傳統工藝：先將芳香胺轉化為“重氮鹽”中間體，再通過銅鹽促進等手段去除氨基，引入新官能團，開展后續轉化。

問題在于，重氮鹽不穩定、具有爆炸危險性。

100多年來，在重氮鹽生產過程中，因操作不當導致的化工事故并不鮮見。基于芳基重氮鹽的工藝還面臨銅消耗大、污染物處理成本高等問題，與當前“雙碳”目標下的綠色化學理念不符合。

在抗癌藥生產領域，許多基于芳香胺的抗癌藥中間體的合成路線復雜，相應的設備成本、原料成本、污染處理成本等，都會影響藥品的價格。

尋找一條安全、綠色、簡潔的芳香胺轉化路徑，是全球化學家夢寐以求的目標。

沖破百年工藝桎梏，張夏衡團隊經過三年潛心攻關，創造性地提出“直接脫氨”策略，“繞開”了重氮鹽，直接對芳香胺中的碳-氮鍵進行“精準剪切與替換”。

該論文從投稿《自然》至正式發表僅用時不到50天，并獲得審稿人的高度評價。制藥巨頭輝瑞公司高級研發總監斯科特·巴格利在公開審稿意見中稱其為“true tour de force”（真正的杰作）。

化學界百年遺珠重放光彩

“這項成果本可以在100多年前就被發現。”張夏衡坦言道。團隊在論文中也表達了這一觀點。

他們利用芳香胺在硝酸介導下原位形成N-硝胺中間體，隨后通過脫除一氧化二氮，將芳香胺中穩定的碳-氮鍵替換為功能各異的多種重要化學鍵。

早在1893年，N-硝基胺就被科學家報道過，但并沒被深入研究。在張夏衡看來，此次研究中發現其價值，既有偶然性也有必然性。

記者了解到，該團隊主要聚焦綠色藥物合成方法和工藝開發、活性分子精準修飾等生物醫藥前沿領域開展研究。此次研究中，就芳香胺類化合物的高效、安全轉化工藝優化，團隊與合作企業前期開展成百上千次試驗，起初均認為并未獲得目標產物。

直到2022年底，團隊和企業一起發現了N-硝基胺在體系中的存在。當時它在體系中含量只有百分之幾，被認為是實驗中的“副產物”。

為什么會出現N-硝基胺？張夏衡說，在和學生分析、復盤各項試驗時，注意到儀器設備檢測到了微量的目標產物，隨之進一步分析副產物，想獲得更多蛛絲馬跡，一步步抽絲剝繭，發現了N-硝基胺的作用。

在此基礎上，經過一年多的驗證優化，該團隊開發出了一種借助N-硝胺實現直接脫氨官能團化的全新方法，利用實驗室中常見且價格低廉的試劑，在溫和條件下激活芳香胺，使其碳-氮鍵斷裂，并原位引入羥基、鹵素、氰基、烷基、芳基等多種功能基團。

整個過程無需制備危險中間體，也無需重金屬參與，反應條件溫和、操作簡便。為進一步提高操作便捷性，該研究還開發了一鍋法脫氨交叉偶聯策略。只需在脫氨反應中間體中直接加入相應的偶聯試劑，即可在同一反應體系中完成多種交叉偶聯反應。

新工藝有待業界合作推進

采用這一新策略，該團隊成功實現公斤級連續合成，意味著相關技術已完成中試驗證。張夏衡說：“一個普通藥廠的工人，看了我們的配方就能操作。”

此次研究中，團隊挑選了多個制藥企業最常用的含氮類中間體，進行合成實驗，結果表明，這一新策略幾乎適用于所有類型的藥用雜芳胺及電性、結構各異的苯胺衍生物，不受氨基位置限制。相當于為“基礎積木”設計了一個萬能接口。

同時，該團隊已經與若干藥企對接，準備將新技術應用于相關醫藥中間體的合成。據合作企業估算，新技術有望將某些藥物中間體的生產成本降低40%至50%，并實現規模化綠色生產。

此外，該成果還有望廣泛應用于抗病毒藥、農藥等領域。其無需重金屬、操作簡便、收率高，更安全等優點，契合綠色化學與碳中和目標，為藥物研發和高端化學品制造提供全新底層技術路徑，具有重大科學價值與產業意義。

張夏衡表示，目前團隊只是完成了初步的理論研究和實驗室規模驗證。這項策略的應用潛力和放大反應的安全性測試還需要更多工業界專家進一步研究和推廣，這個長期積累、驗證的時間維度可能需要跨越幾年甚至幾十年。